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2023BIOMED001
Doctoral thesis

Unraveling the complexity of prostate cancer : a multi-omics study to delineate and exploit trajectories of disease progression

  • 2023

PhD: Università della Svizzera italiana

Prostate cancer
Pseudotime
Trajectory
Transcriptomics
Androgen
Proteomics
Cancer progression
Bioinformatics
English Italian Prostate cancer (PCa) is a complex disease with a range of genetic and environmental factors contributing to its development and progression. This PhD project aims to generate a harmonized Prostate Cancer Transcriptome Atlas with high-throughput transcriptional data sets from multiple studies, and to use this data to characterize and exploit disease progression. Trajectory inference analysis was applied to assign a pseudotime to each sample, describing the advancements along the path to disease evolution. Transcriptional changes in key signaling pathways throughout tumor progression along the trajectory were assessed, providing insights into the molecular mechanisms underlying prostate cancer progression. Functional validation of these findings was carried out using established human prostate cancer cell lines and patient-derived xenografts (PDX) models originating from surgically removed primary and advanced prostate cancers. The positioning of cell lines and PDX models along the trajectory was significantly associated with the originating disease stage and the dependence on androgens. Furthermore, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) was performed on most PDX models in vivo to interrogate the individual cells' distribution along the trajectory of disease progression. The subpopulations were assessed to determine how they would evolve during the progression to androgen independence, with the identification of potential molecular targets for preventing the advancement of the disease. Finally, to further enhance our understanding of prostate cancer progression, we added an additional level of complexity by integrating proteomics data into the analysis. We profiled the panel of PDX models at different stages of progression and found a strong correlation between mRNA and protein expression, providing further validation for our findings at the transcriptomic level. Additionally, the concordance of our results with data from patients further supports the relevance of our PDX models as preclinical tools for investigating disease progression. Overall, this project provides a comprehensive understanding of the molecular mechanisms underlying prostate cancer progression, using transcriptomic and proteomic analysis and functional validation to generate new insights into the evolution of the disease. These findings have the potential to contribute to the development of novel diagnostic and therapeutic approaches for prostate cancer. Il cancro alla prostata (PCa) è una malattia complessa in cui una serie di fattori genetici e ambientali contribuiscono al suo sviluppo e alla sua progressione. Questo progetto di dottorato ha come principale obiettivo la generazione di un Atlas Trascrittomico del Tumore alla Prostata, utilizzando un insieme di dati trascrizionali provenienti da diversi datasets, al fine di caratterizzare ed esplorare la progressione della malattia. A seguito della generazione dell' Atlas, è stata applicata un'analisi di inferenza della traiettoria con l' obiettivo di assegnare uno pseudotime a ciascun campione, descrivendo quantitativamente gli avanzamenti lungo il percorso dell'evoluzione della malattia. Sono state valutate le variazioni trascrizionali nelle principali vie di segnalazione lungo la progressione del tumore attraverso la traiettoria, fornendo approfondimenti sui meccanismi molecolari alla base della progressione del cancro alla prostata. La validazione funzionale di queste scoperte è stata effettuata utilizzando linee cellulari di cancro alla prostata umano e modelli di xenotrapianto derivati dai pazienti (PDX) originati da tumori primari e metastatici alla prostata prelevati chirurgicamente. La posizione delle linee cellulari e dei modelli PDX lungo la traiettoria si è dimostrata significativamente associata allo stadio della malattia di origine e alla dipendenza dal signaling degli androgeni. Successivamente è stata effettuata il sequenziamento dell'RNA da singola cellula (scRNA-seq) su gran parte dei modelli PDX in vivo per indagare la distribuzione delle singole cellule lungo la traiettoria della progressione della malattia. Le sottopopolazioni sono state valutate per determinare la loro evoluzione durante la progressione verso l'indipendenza dagli androgeni, identificando potenziali bersagli molecolari per prevenire l'avanzamento della malattia. Infine, per approfondire ulteriormente la nostra comprensione della progressione del cancro alla prostata, abbiamo aggiunto un livello aggiuntivo di complessitˆ integrando i dati proteomici nell'analisi. Abbiamo profilato il pannello di modelli PDX in diverse fasi di progressione e abbiamo trovato una forte correlazione tra l'espressione di mRNA e proteine, fornendo ulteriore validazione delle nostre scoperte a livello trascrittomico. Inoltre, la concordanza dei nostri risultati con i dati dei pazienti supporta ulteriormente la rilevanza dei nostri modelli PDX come strumenti preclinici per investigare la progressione della malattia. Complessivamente, questo progetto fornisce una comprensione approfondita dei meccanismi molecolari alla base della progressione del cancro alla prostata, utilizzando analisi trascrittomiche e proteomiche e validazione funzionali per generare nuove osservazioni funzionali sull'evoluzione della malattia. Queste scoperte hanno il potenziale per contribuire allo sviluppo di nuovi approcci diagnostici e terapeutici per il trattamento del tumore alla prostata.
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Medicine
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